张福志
翻译难度较大，仅供参考。
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名词：径向生长阶段（RGP），垂直生长期（VGP），阳光累积损伤(CSD)。
临床表现
尽管基因组学常规应用，但是用于黑色素瘤诊断的金标准-组织病理学结合临床特征，仍然是分类的主要工具。McGovern和Clark等人同时提出了临床病理学分类，人们认识到黑色素瘤在肿瘤发展的各个阶段演变，开始于在表皮和浅表真皮中扩散斑块和斑块样病变。此类病变被认为处于径向生长阶段（RGP），因为它们会沿着皮肤不规则圆形的半径而扩大；术语“水平生长期”有时用于描述组织切片的外观。RGP黑色素瘤（见＃）预后良好，直到发生更深的真皮浸润并形成肿块，称为垂直生长期（VGP）（见＃）。已经认识到这些黑色素瘤可能与特定的前驱病变病变有关，其中有一些在形态学和基因组学上介于完全良性病变和黑色素瘤之间。根据是否存在RGP及其亚型，最初提出出了三大类黑色素瘤：结节性黑色素瘤定义为没有可识别的RGP的VGP黑色素瘤，最初公认的RGP亚型是浅表弥漫性黑色素瘤（也称为派杰样黑色素瘤）和雀斑样恶性黑色素瘤。这些类别之间的区别后来被流行病学和基因组观察所补充。
在皮肤容易受到阳光损伤的人群中，黑色素瘤主要通过两条途径形成，其中一条途径(导致黑色素瘤浅表扩散和结节性黑色素瘤亚型)与低阳光累积损伤(CSD)程度相关，这是通过活检日光弹性组织增生程度来评估的(见#);另一条途径(导致恶性雀斑型黑色素瘤和另一种结节性黑色素瘤的亚型）与高程度的CSD相关。其他黑色素瘤(例如肢端皮肤或黏膜的黑色素瘤)似乎与日光损伤无关。
在发现BRAF是黑素瘤中常见的突变致癌基因后，对基因组发病机制进行了重要研究。在皮肤中黑色素瘤较低程度的CSD(低CSD黑色素瘤)中BRAFp.V突变(特别是p.VE突变)是最常发现的，而NF1、NRAF、其他BRAF(非p.VE)，以及KIT突变(所有这些突变都是互斥的)主要见于高CSD(高CSD黑色素瘤)皮肤的黑色素瘤。TERT启动子通常在黑色素瘤进展的早期发生突变。其他致癌基因很少发生作用，特别是在无日光照射区发生的黑素瘤。肿瘤抑制基因如CDKN2A(编码p16)也涉及黑素瘤的发病机制。一组科学家最近将肿瘤进展和进化途径的概念联系起来，他们的研究表明，从良性病变到晚期黑素瘤的进展取决于对癌基因和肿瘤抑制基因以及其他类型基因的序列获取。该研究还提供了所谓的中间病变(如异型性的痣)的基因组定义，它具有一个以上的基因组异常。异型性的痣的特征是细胞学和结构上的异型性，是黑色素瘤的潜在前驱病变，尽管其个体病变风险非常低。这一类型的其他病变包括深穿透痣、色素上皮样黑细胞瘤和BAP1失活的肿瘤，所有这些都可以作为合并痣的组成部分出现，因此工作组一致建议将其统称为“黑色素细胞瘤”。详细讨论请参阅相关章节。
多种途径分类
Bastian根据紫外线（UV）的作用、起源的细胞（或组织）以及特征性的复发性基因组改变，对黑素细胞病变提出了多维分类。在活检中，根据日光性弹性纤维变性来评估紫外线照射量，作为CSD的度量（图＃）。北半球人群中的大多数黑色素瘤发生在CSD程度较低或较高的皮肤中。但是某些类型的黑色素瘤出现在皮肤或粘膜中，没有CSD或CSD变异，但在病因学上具有不相关性（例如，由于缺乏紫外线辐射特征突变），这些肿瘤占黑色素瘤的大部分，非白人人口，绝对发病率要低得多。非恶性黑素细胞性肿瘤包括完全良性的痣/肿瘤和介于良性肿瘤和黑色素瘤之间的病变。这类良性病变是肿瘤，因为它们是癌基因突变和细胞的克隆性增殖。在许多情况下，它们是潜在的前驱病变，并且是相应的黑色素瘤的类似物，必须进行准确的诊断区分。表＃中列出了黑色素瘤的途径（或类别）。
暴露在阳光下的皮肤中产生黑素瘤
流行病学上，这些易感个体的黑色素瘤与日光照射有关。在临床和组织学上，它们与不同程度的CSD相关。
低CSD黑色素瘤（包括浅表扩散性黑色素瘤和低CSD结节性黑色素瘤）。这类RGP病变也称为派杰样黑素瘤，在流行病学上与相对年轻的年龄段的间歇性阳光照射相关，患病皮肤的CSD程度为低至中度。痣和异型增生的痣是前驱病变和危险因素。使用晒黑床也是一个重要的危险因素，并且与年轻时发生多发性浅表黑色素瘤有关。这些病变由RGP的模式定义。VGP可能存在或可能不存在。在组织病理学上，肿瘤细胞有明显的色素沉着的巢状增生和派杰样分布。从基因组上讲，BRAFp.V突变占主要突变。一部分结节性黑色素瘤也属于这一类，可能是由telescopedRGP中的纯VGP引起的（即短暂且结节迅速增长），并且所有RGP类别均适用。结节性黑色素瘤(定义为没有RGP的VGP)与其类似物(痣样黑色素瘤和皮肤转移性黑色素瘤)在结节、痣样黑色素瘤和转移性黑色素瘤切片中进行了讨论。
高CSD黑色素瘤（包括雀斑样恶性黑色素瘤和高CSD结节性黑色素瘤）。相关因素包括老年人群的慢性日晒，雀斑/小雀斑和费兹帕特里克I/II型皮肤作为危险因素。在RGP中肿瘤细胞的晚期增殖；肿瘤细胞看起来较小，细胞质少，色素较少；以及NF1、NRAS和KIT为主要突变。这些黑色素瘤不是起源于痣，而是原位黑色素瘤。高CSD结节性黑色素瘤可能与恶性雀斑型黑色素瘤的VGP有共同属性。
促纤维增生性黑色素瘤。这种罕见的肿瘤是VGP变异，可能在恶性程度高的类型（与CSD相关）的RGP中发生，或者在另一种雀斑类型（即口或粘膜黑色素瘤（与CSD不相关））中出现，它也可能直接发生。在与CSD相关的病变中，突变高，具有非常强的紫外线辐射特征；NF1失活突变是常见的，外显子组测序已鉴定出复发性NFKBIE启动子突变和MAPK（ERK）途径中显着多样的活化突变。不太常见的非CSD增生性黑色素瘤预计不会具有这些特征。
黑色素瘤发生在日光照不到地方或与紫外线辐射无关的病因
这些黑色素瘤可以发生在有或没有CSD的皮肤中。它们与阳光照射没相关性，而阳光照射与其发病机理似乎没有多少关系。
恶性Spitz肿瘤（Spitzmelanoma）。恶性Spitz肿瘤与良性Spitz痣的关系尚不确定，因此很难与这些类似物进行区别。从组织学上看，病变由大的梭形和/或上皮样黑素细胞组成。这些肿瘤的发生比其他大多数黑色素瘤年龄要更年轻，并且在致死行为方面通常比类似分期的常规黑色素瘤更具浸润性。CSD通常不存在或很少。遗传改变也很独特，包括HRAS突变和ROS1、NTRK1、NTRK3、ALK、BRAF。Spitz黑素瘤中罕见的高度侵袭性或致死性变异中的MET和RET以及TERT启动子突变。例如，良性Spitz痣中HRAS突变和拷贝数增加非常普遍，但在Spitz黑色素瘤中却非常罕见。相比之下，BRAF融合在Spitz痣和Spitz黑色素瘤中都较少见。非典型Spitz肿瘤中的纯合9p21缺失可能与疾病的临床侵袭行为和死亡有关。
肢端黑色素瘤(包括肢端皮肤的结节性黑色素瘤)。危险因素可能包括外伤；与暴晒没有明显的病因关系。CSD通常不存在。肢端黑色素瘤通常始于原位黑色素瘤（在早期阶段可能是微小的），是基因组不稳定、克隆相关的黑色素细胞领域。与其他前驱病变的关系尚不清楚；良性肢端痣通常是其类似物，而不是前驱病变。肢端黑色素瘤在RGP中的组织学特征通常是缓慢增殖，而VGP可能由梭形细胞组成并且可能是增生的。从基因组上讲，这些病灶具有相对较低的点突变负担和较高的拷贝数变异，通常伴随CCND1、KIT和TERT等基因的多次扩增，以及BRAF、NRAS和KIT等其他癌基因的突变。一些急性黑色素瘤具有ALK的激酶融合物或RET。皮肤附属器中的结节性黑色素瘤可能与附属器黑色素瘤的VGP共同属性。
粘膜黑色素瘤。这些肿瘤与阳光暴晒没有直接关系。CSD通常不存在。界限不清的雀斑样增生可能是前兆和类似物。VGP可能是梭形的，也可能是非促纤维增生性的。体细胞突变的发生比晒黑的皮肤中产生的黑素瘤要低得多，具有更多的拷贝数和结构变异。KIT和NRAS突变已在大部分肿瘤中描述（随部位而异），BRAF突变相对不常见。
先天性痣中的黑色素瘤。先天性痣的危险因素很大程度上是未知的，与阳光照射关系不大。CSD通常不存在。先天性痣的增生是其类似物，并且可能是前驱病变。NRAS突变是巨大的先天性痣以及至少在儿童期发生的黑色素瘤中的主要体细胞事件。活化的TERT启动子高甲基化和启动子突变也是常见的。中小型先天性痣的遗传特征是不同的，带有BRAF突变;在中小型先天性痣所形成的黑色素瘤中，阳光照射在黑色素瘤中会起重要作用。
发生于蓝痣的黑色素瘤。引起蓝痣和黑色素瘤的风险因素很大程度上是未知的，但是没有明显的病因学关系与阳光照射。CSD通常不存在；如果存在，可能是偶然发现。蓝痣和细胞性蓝色痣是其类似物和潜在的前驱病变。它们的遗传改变与葡萄膜黑色素瘤中的遗传改变广泛重叠。主要影响基因GNAQ和GNA11的Gαq信号通路中的起始突变对于蓝色痣及其相关的黑色素瘤都是常见的。浸润性亚型中的拷贝数畸变包括3号单体性（与BAP1丢失有关）和8q染色体的获得。其他次级拷贝数畸变包括SF3B1和EIF1AX中的突变。
葡萄膜黑色素瘤。与太阳暴露没有明确关系，证据是低突变负荷没有明确的紫外线辐射特征。良性痣是其类似物，也可能是前驱病变。Gαq途径中影响GNAQ、GNA11、PLCB4和CYSLTR2的突变而占主导地位，并且是互斥的。BAP1、SF3B1和EIF1AX突变以几乎相斥的方式在肿瘤进展期间发生，并与不同水平的转移风险相关。软脑膜原发性黑素细胞瘤和与蓝色痣相关的黑色素瘤也有类似的生物学现象。
儿童黑色素瘤
关于儿童黑色素瘤的诊断是及其重要的，因为在这个年龄组,对黑色素瘤的低诊断和过诊断情况。低诊断的原因可能是儿童黑色素瘤的罕见性，尤其是在青春期前的儿童。过诊断可能由于在这个年龄组的黑色素瘤与类似物相混淆;例如，先天性痣伴派杰样黑素细胞增生结节、spitzoid肿瘤、特殊部位痣(如骶部、头皮、生殖区域)。小儿黑色素瘤的组织病理学诊断标准基本上与成人黑色素瘤的诊断标准相同。由于患病率、病因和组织形态学亚型存在显著差异，患者年龄可用于将儿童黑色素瘤分为两种亚型:
青春期前(先天性和儿童期)儿童黑色素瘤发生在≤10-12岁的患者中;
青春期后(青春期)儿童黑色素瘤发生在10-12岁和19岁的患者中。
青春期前儿童黑色素瘤在许多重要方面不同于成人黑色素瘤，包括起源于先天性痣和spitzoid肿瘤的黑色素瘤发生频率增加，NRAS突变频率增加，紫外线辐射和BRAF突变在这些黑色素瘤中的作用有限。有四种主要的组织病理学亚型:
Denovo黑色素瘤。
这些发生在出生时或青春期前（有时是年龄较大）的个体中；它们通常在真皮中，具有未分化或所谓的胚细胞样细胞形态，并显示出小、中或大细胞。这些黑素瘤通常会迅速发展，需要进行免疫组化和分子评估，以区别于其他低分化或未分化的恶性肿瘤。Denovo黑色素瘤在成年人中很少见。儿童中的一些小细胞黑色素瘤可能与成人的痣样黑色素瘤没有区别。
先天性痣引起的黑色素瘤。
这些通常出现在大的或巨大的先天性痣，在出生时，在童年，或(有时)在老年人。这些黑色素瘤常发生在真皮或皮下。在成年人中也可以看到类似的黑色素瘤。
Spitz黑素瘤。
这些可能出现在任何年龄的患者中。
常见的是成人型黑色素瘤。这些通常具有与成年人的浅表扩散型和结节型亚型相对应的上皮细胞表型。
预后分类
黑色素瘤的预后可以根据预后标准进行评估。最常用的标准是在美国癌症联合委员会（AJCC）/国际癌症控制联盟（UICC）分期模型中的定义，其中包括肿瘤的直径、溃疡、微卫星和核分裂；在特定情况下可用于辅助标准包括：浸润肿瘤的淋巴细胞、淋巴管浸润、神经周浸润、消退、Clark水平浸润和病变部位。
局限性原发性黑色素瘤构成TNM的I和II期。区域转移定义为III期，非区域转移定义为IV期。
0阶段构成原位黑素瘤，通常不具有转移能力。对于最常见的I期（直径1mm）肿瘤，总体生存期非常好，其10年生存率约为95％。但是，在I期内，由于可进一步分期，仍有一部分患者确定为处于较高风险中。还有一部分I期病例（约占所有病例的40％），其相关生存率基本上为％，这些病变的典型特征是肿瘤直径小（0.8mm），且无核分裂、溃疡和退化，他们只限于RGP和Clark二级浸润；它们往往缺乏量化的诊断标准，以将其与前驱病变或模拟病变（包括异型增生的痣）区分开来，并且这种区分的诊断重复性很差。这些病变可能会导致黑色素瘤的过度诊断，在过去的几十年中，黑色素瘤的发病率急剧上升，而死亡率却几乎没有上升。因此，在未来研究结果和共识达成之前，可能有必要考虑对这些病变使用替代术语，这些术语可能被视为重度异型增生；与其他肿瘤系统类似，它们也可以称为“低恶性潜能的黑素细胞增生”。
诊断重复性
由于各种原因，病理诊断之间的可重复性很差，特别对于中度恶性病变和低恶性的黑素细胞性肿瘤。
共识会议工作组支持对具有矛盾标准的病变使用描述性和临时性术语；这些术语可能包括‘不确定意义的浅表非典型黑色素细胞增生(SAMPUS)’和‘不确定意义的表皮内非典型黑色素细胞增生(IAMPUS)’来描述那些鉴别诊断，具有局限性的、非有丝分裂和非致瘤性RGP和原位黑色素瘤的病变。这些术语适用于诊断上有问题的病变，这些病变的鉴别诊断可能包括基本上没有转移潜力的黑色素瘤，但如果不完全切除，可能有局部持续、复发和进展的潜力。这些病变有一个非常好的切除后的预后。
在这种情况下，“不确定意义”意味着局部复发和进一步进展的风险。
术语‘恶性潜能不确定的黑色素细胞肿瘤’可用于肿瘤性病变，其鉴别诊断包括VGP黑色素瘤作为首要考虑因素(见表#列出的定义)。在这种情况下，“恶性潜能”意味着即使在完全切除后仍有转移和潜在死亡的风险。这些病变可以通过上述任何一种途径发生。因此，建议参照相应的通路使用上述中间或不确定性病变的暂定术语;例如，‘MELTUMP介于蓝痣和蓝痣相关的黑色素瘤之间’。为了清楚起见，上述首字母缩略词应在正式报告中详细说明。一般来说，这些病例的治疗应该考虑到黑色素瘤的鉴别诊断和分期特征，并且应该详细提供相关内容。
这里讨论的相关术语不应完全取代描述性术语，因为这些术语可能诊断重复性较高，因此更有价值。
根据ICD-O分类原则，良性肿瘤的编码为/0，中间性肿瘤(包括SAMPUS、IAMPUS和MELTUMP)的编码为/1，黑色素细胞性低恶性潜能肿瘤和原位黑色素瘤的临时类别的编码为/2，侵袭性黑色素瘤的编码为/3。
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